Bases moleculars de l’epilèpsia mioclònica progressiva tipus Lafora

14 març 2006

Dr. Santiago Rodríguez de Córdoba
Departament de Immunologia
Centre d’Investigacions Biològiques (CSIC)

Lecture: English version

L’epilèpsia mioclònica progressiva tipus Lafora (EL) s’observa principalment en els països del sud d’Europa, però amb una prevalència molt baixa. A Espanya, entre totes les persones que pateixen algun tipus d’epilèpsia, tan sols estan diagnosticades d’EL unes vint i en tot el món poden estar afectades de cent a dues-centes persones. Aquesta malaltia es va descriure  l’any 1911 pel neuròleg espanyol Gonzalo Rodríguez Lafora. Els primers símptomes clínics apareixen  en la pubertat entre els 10 i 17 anys com a crisis epilèptiques convulsives i visuals (llums) i poc després apareixen les mioclònies. L’evolució està marcada per una degeneració progressiva del sistema nerviós i un deteriorament de les funcions cerebrals, que arriba a deixar el malalt en un estat vegetatiu terminal. És una malaltia autosòmica recessiva.

El signe patognomònic inicial és la presència dels “cuerpos de Lafora” en les cèl·lules de les glàndules sudorípares de l’axil·la, i són produïts per una alteració del metabolisme del glicogen. Els gens responsables són EPM2A (6q24) i EPM2B (6q22.3) que codifiquen  la laforina i la malina respectivament. La laforina té dos dominis importants, CBD i DSPD, mentre que  la malina té un NHL i un RING finger.

La laforina hidrolitza la fosfotirosina i es lliga al glicogen. Utilitzant estratègies amb sistemes de doble hibridació, s’ha vist que la laforina interacciona amb ella mateixa, amb la malina, amb la glicogen sintasa (GS) i amb la regió R5, que és una subunitat reguladora de la protein phosphatase 1 (PP1). Les mutacions misense, en aquests dominis d’unió, suposen una pèrdua de l’activitat catalítica (fosfatasa). Són doncs mutants negatius. Quan la mutació afecta a la formació dels complexos laforina-malina causen l’EL.

La regulació de les vies metabòliques del glicogen són diferents en el fetge, en el múscul esquelètic i en les neurones. Les neurones tenen la maquinària necessària per a sintetitzar glicogen, però no per degradar-lo, i per tant la GS es localitza en el nucli cel·lular. La transfecció d’aquest enzim amb laforina ha permès demostrar la seva relació amb el metabolisme mitocondrial energètic, ja que la GS està fosforilada i queda inactiva, sent la quinasa de l’AMP (AMPK) la que s’activa, la que fosforila la laforina i la que modula la formació del complex.

En resum, la laforina és una fosfatasa dual que interacciona amb la subunitat R5 de la PP1 i és la responsable de l’acumulació de glicogen en el citoplasma cel·lular i de la formació dels “cuerpos de Lafora”.

Les mutacions que es troben en els pacients amb EL determinen canvis a nivell de la seva interacció amb R5, alterant la capacitat d’unió de la PP1, dels enzims de les vies del glicogen (sintasa, fosforilasa i quinasa) i del control de la translocació dels complexos de les proteïnes.

L’obtenció d’animals transgènics, amb o sense lesions cardíaques, ha d’incidir en un millor coneixement d’aquesta malaltia.