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“Bases moleculares de la patogenia de la Esofagitis Eosinofílica.”
Dra María Vicario y Dr Javier Santos.
Servei d'aparell digestiu. Hospital Universitari Vall d'Hebron
21 de Abril 2008 | |
-La Esofagitis Eosinofílica (EE) es una entidad caracterizada por una densa infiltración de eosinófilos en el epitelio del esófago. La patogenia de la EE es poco conocida, pero su alta asociación con trastornos alérgicos, el tipo de infiltrado celular en el epitelio esofágico (eosinófilos, mastocitos y linfocitos) y la mejora del curso clínico tras la administración de una dieta elemental, sugieren que se trata de un trastorno inflamatorio asociado a una respuesta inmune tipo Th2.
-El análisis de la expresión génica en biopsias esofágicas revela que estos pacientes presentan un patrón de expresión constante que, además, compromete el 1% del genoma humano (Fig 1). Este transcriptoma no depende del estado alérgico, del género, ni de la edad, lo cual indica que el proceso patogénico puede ser similar en muchos pacientes (Blanchard et al., 2006, JCI).
-Es interesante destacar que el gen más expresado es el de la eotaxina-3 (53 veces respecto a controles) y que la expresión de esta proteína (detectado mediante PCR cuantitativa y análisis de microarrays) se correlaciona positivamente con el número de eosinófilos en el epitelio esofágico (Fig 2). Además, su producción es exclusiva de las células epiteliales, fenómeno detectado mediante hibridación in situ del RNA de la eotaxina-3 (Blanchard et al., 2006, JCI).
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Figura 1. Análisis por microarray de transcritos expresados en biopsias de esófago pacientes EE comparado con individuos sanos
Figura 2. Correlación entre niveles de expresión mRNA de eotaxin-3 con el número de eosinófilos en el epitelio esofágico. Expresión de eotaxina-3 en biopsias de esófagos EE por hibridación in situ |
- Otro de los genes que mas se sobre-expresa en pacientes de EE es el de la IL-13 (16 veces respecto a controles). Esta citocina es secretada por diferentes células inmunes y actua como mediador central de procesos alérgicos. Experimentos recientes han demostrado que la IL-13 es capaz de inducir un transcriptoma similar al obtenido en estos pacientes cuando se añade in vitro a cultivos primarios de células epiteliales obtenidas de biopsias esofágicas de pacientes con EE (Fig 3a). Es de gran importancia destacar que la IL-13 induce directamente la producción de eotaxina-3 (Fig 3b-c) mediante vías dependientes de STAT6 (Blanchard et al., 2007, JACI).
El tratamiento óptimo para la EE aún no se ha establecido. Los glucocorticoides tópicos reducen la eosinofília y mejoran la sintomatología sin la aparición de efectos sistémicos no deseados. Así, el propionato de fluticasona (FP), es efectivo en más del 50% de los pacientes (Konikoff et al, 2006, Gastroenterology), y en estos pacientes el transcriptoma revierte en un 98% (Fig 4) aunque el mecanismo de acción no se conoce (Blanchard et al., 2007, JACI). Desafortunadamente, un alto porcentaje de los pacientes recae al suspender la terapia.
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Figura 3. Análisis de la expresion de celulas esofageales primarias tratadas con IL-13 en comparación con la signatura transcripcional EE. Incremento de la expresión de mRNA eotaxin-3; o eotaxin-3 secretado, en cultivos celulares comparando con células no-tratadas.
Figura 4. Anàlisis por microarray del efecto de glucocorticoides en el transcriptome EE y genes resistentes and resistant genes. |
Son necesarios más estudios básicos y clínicos para definir los mecanismos moleculares implicados en la patogenia de la EE y mejorar las estrategias terapéuticas.
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