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Marisol Ruiz-Meana Lab. Cardiologia Experimental. Àrea del Cor-Institut de Recerca. Hospital Vall d’Hebron.
Debido a la gran demanda energética del corazón, las mitocondrias constituyen el 40% del volumen de los cardiomiocitos y están subespecializadas en 2 poblaciones: subsarcolemales e interfibrilares. Las mitocondrias interfibrilares son más tolerantes a las concentraciones elevadas de calcio citosólico y tienen unos índices de consumo de oxígeno más elevados; no se conoce bien cuál es la función de las mitocondrias subsarcolemales. Las alteraciones de la función mitocondrial se han relacionado con diversos procesos fisiopatológicos cardiovasculares. En el caso de la isquemia miocárdica, nuestro laboratorio ha descrito que las mitocondrias cardíacas contribuyen a manejar la sobrecarga de calcio citosólico, pero pueden desencadenar la muerte celular por la apertura del poro de transición en el momento de la reinstauración del oxígeno. La apertura del poro de transición mitocondrial es una respuesta patológica que se ve favorecida por el calcio y el daño oxidativo, y que provoca un desacoplamiento de la fosforilación oxidativa y la muerte celular por necrosis. Este tipo de respuesta es más probable después de una isquemia prolongada y se produce preferentemente en los microdominios anatomo-funcionales que forman las mitocondrias con el retículo sarcoplásmico. En estos microdominios, la concentración de calcio es mucho más elevada que en el resto del citosol, y la transferencia de calcio entre los dos orgánulos promueve el daño mitocondrial en el momento de la reperfusión. Los resultados recientes en pacientes sometidos a angioplastia en los que se ha inhibido la apertura del poro de transición mitocondrial mediante fármacos o estrategias de cardioprotección endógena, demuestran que las mitocondrias son una buena diana terapéutica para reducir el tamaño de infarto y el daño por reperfusion.
Figura: Secuencia de un cardiomiocito adulto de rata marcado simultáneamente con 2 fluorocromos, TMRE (inducción de ROS) y Fluo-4 (calcio citosólico), y sometido a una sobrecarga de calcio para simular las condiciones de la reperfusión. La iluminación con luz láser indujo la producción de ROS a partir del TMRE, provocando la apertura del poro de transición mitocondrial, que es detectado como una disminución de la intensidad de la fluorescencia roja. Además, este efecto se acompañó de un aumento concomitante del calcio citosólico (secuencia inferior en verde). El aumento de calcio citosólico produjo una hiperactivación de las miofibrillas, acortamiento celular y finalmente hipercontractura. Estos resultados confirman que la apertura del poro de transición mitocondrial puede empeorar el manejo del calcio citosólico y favorecer el desarrollo de hipercontractura.