Bases moleculares de la epilepsia mioclónica progresiva tipo Lafora
14 marzo 2006
Dr. Santiago Rodríguez de Córdoba
Departamento de Immunología
Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC)
La epilepsia mioclónica progresiva tipo Lafora (EL) se observa principalmente en los países del sur de Europa pero con una prevalencia muy baja. En España, entre las personas que padecen algún tipo de epilepsia sólo están diagnosticadas de EL unas veinte y en todo el mundo pueden estar afectadas de cien o doscientas personas. Esta enfermedad fue descrita en 1911 por el neurólogo español Gonzalo Rodríguez Lafora. Los primeros signos clínicos aparecen en la pubertad entre los 10 y 17 años como crisis epilépticas convulsivas y visuales (luces). Poco después aparecen las mioclonías. Su evolución está marcada por una degeneración progresiva del sistema nervioso y un deterioro de las funciones cerebrales llegando a un estado vegetativo terminal. Es una enfermedad autosómica recesiva.
El signo patognomónico inicial es la presencia de los “cuerpos de Lafora” en las células de las glándulas sudoríparas de la axila producidos por una alteración del metabolismo del glucógeno. Los genes responsables son EPM2A (6q24) y EPM2B (6q22.3) que codifican a laforina y malina respectivamente. Laforina tiene dos dominios importantes, CBD y DSPD mientras que en malina son NHL y un RING finger.
Laforina hidroliza la fosfotirosina y se liga al glucógeno. Usando estrategias con sistemas de doble hibridación se ha visto que laforina interacciona con malina , consigo misma, con la glucógeno sintasa (GS) y con la región R5 que es una subunidad reguladora de la protein phosphatase 1 (PP1). Las mutaciones misense en estos dominios de anclaje suponen pérdida de la actividad catalítica (fosfatasa). Son pues mutantes negativos. Cuando la mutación afecta afectan a la formación de los complejos laforina-malina causan EL.
La regulación de las vias metabólicas del glucógeno son diferentes en hígado, músculo esquelético y neuronas. Las neuronas tienen la maquinaria necesaria para sintetizar glucógeno pero no para degradarlo y la GS se localiza en el núcleo celular. La transfección de este enzima con laforina permite demostrar su relación con el metabolismo mitocondrial energético ya que GS se halla fosforilada e inactiva y es la quinasa del AMP (AMPK) la que se activa, fosforila laforina y modula la formación del complejo.
En resumen, laforina es una fosfatasa dual que interacciona con la subunidad R5 de la PP1 y es la responsable del acúmulo de glucógeno en el citoplasma celular y la formación de los cuerpos de Lafora.
La presencia de mutaciones que se dan en los pacientes con LE determinan cambios a nivel de su interacción con R5 alterando la capacidad de unión de PP1, de los enzimas de las vias del glucógeno (sintasa, fosforilasa o quinasa) y del control de la translocación de los complejos de proteinas.
La obtención de animales transgénicos, con o sin lesiones cardiacas, incidirá en el mejor conocimiento de esta enfermedad.