La expresión del transgén induce la respuesta inmune en terapia génica de células madre hematopoyéticas. Estos hallazgos ponen sobre la mesa una limitación de esta alternativa terapéutica en fase de investigación.

El nivel de expresión del transgén es el factor más crítico en cuanto a inducción de respuesta inmune en terapia génica de células madre hematopoyéticas. El hallazgo, que se publica en el último número de Molecular Therapy, es el resultado de los ensayos de un equipo del Instituto de Investigación del Hospital Universitario Valle Hebrón de Barcelona (IR-HUVH).

La publicación del trabajo podría cambiar el abordaje de la terapia génica, que hasta ahora había intentado la mayor expresión posible del gen terapéutico. Como ha explicado Jordi Barquinero, responsable del estudio, "para enfermedades hereditarias con defecto en un gen interesa restituir la funcionalidad y sintetizar la proteína defectuosa, para lo que se utiliza la terapia génica, corrigiendo el defecto y fabricando la mayor cantidad de proteína posible". Pero, al ser una proteína nueva para el organismo, "es posible que el sistema inmune desarrolle una respuesta contra ella. El gran problema es que se rechaza a las células que están corregidas o que sintetizan la proteína nueva y la terapia génica no funciona, vetando además la posibilidad de hacer una terapia sustitutiva, porque la persona ya ha desarrollado una respuesta inmune contra la nueva proteína", ha advertido.

• El rechazo de las células que sintetizan la proteína nueva limita la eficacia de la terapia génica, vetando la posibilidad de hacer una terapia sustitutiva

"El sistema hematopoyético no presenta problemas de inmunidad -tras un trasplante hematopoyético con células modificadas no suele aparecer respuesta inmune contra la proteína y se tolera bien- al derivar el sistema inmune de células de este sistema procedentes de la médula ósea, por lo que las proteínas que se expresan tienden a ser toleradas", ha reiterado. Sin embargo, esta circunstancia se produce en contextos mieloablativos, cuando el receptor del trasplante empieza el tratamiento para eliminar su sistema hematopoyético, generando uno nuevo a partir de las células trasplantadas.

"Como la mieloablación es muy tóxica, se tiende a hacer trasplantes no mieloablativos. En este contexto, al hacer tratamiento no mieloablativo, vimos que algunos ratones rechazaban a las células y creaban una respuesta inmune y no había injerto; y que esto dependía del nivel de expresión del transgén: cuando las células tenían un nivel muy alto de expresión, rechazaban. Y no se producía rechazo si el nivel de expresión era más débil", ha detallado Barquinero.

Estudios prospectivos realizados posteriormente por el laboratorio de Terapia Celular y Génica del IR-HUVH en grupos de ratones con alto y bajo nivel de expresión mostraron diferencias claras que sirvieron para demostrar que el citado nivel de expresión es el factor más crítico en cuanto a inducción de respuesta inmune, "de manera que si el nivel de expresión es alto, hay rechazo, mientras que si es bajo, no se produce".

A su juicio, este hallazgo tiene "un efecto evidente en la aplicación", ya que debe tenerse en cuenta este factor a la hora de designar los vectores adecuados. "En contextos no mieloablativos se deben buscar cuidadosamente vectores que no expresen demasiado el nivel por el riesgo de rechazo".

Otro riesgo distinto en estos pacientes es la aparición de cáncer, causado por inserciones del vector en el genoma de las células diana, un problema grave que apareció en un total de cinco casos de niños curados con terapia génica que desarrollaron leucemia.