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La cirrosis hepática es una causa importante de mortalidad y morbilidad tanto en nuestro país como a nivel mundial. Una de las principales complicaciones de esta enfermedad es la hipertensión portal que puede ocasionar episodios graves de hemorragia digestiva por varices esoófago-gástricas, el desarrollo de ascitis en colaboración con una retención hidrosalina excesiva, que en fases avanzadas puede acabar en una insuficiencia renal (síndrome hepatorrenal). El síndrome circulatorio hiperdinámico de la hipertensión portal en pacientes con cirrosis hepática contribuye de forma decisiva a muchas de las manifestaciones clínicas de la enfermedad. El mecanismo inicial de estas alteraciones parece ser la vasodilatación arteriolar sistémica, especialmente en la circulación esplácnica.
El modelo experimental en rata de ligadura calibrada de la vena porta (PVL) reproduce la secuencia de acontecimientos que acaban en el síndrome hiperdinámico y ha sido un elemento básico para conocer la fisiopatología del mismo ya que reproduce todas las alteraciones hemodinámicas que encontramos en los pacientes con hipertensión portal. Aunque el modelo PVL tiene una enorme utilidad y es de fácil reproducción, los modelos de cirrosis hepática en rata por diferentes mecanismos (básicamente por intoxicación por tetracloruro de carbono y por ligadura del conducto biliar), reproducen mejor todas las alteraciones hemodinámicas y metabólicas que ocurren en el paciente cirrótico y en general, los resultados obtenidos en ratas PVL se comprueban en estos modelos de cirrosis (Figura 1). De la multitud de mediadores vasculares estudiados como posibles responsables de la alteración hemodinámica (vasodilatación) en la hipertensión portal, el óxido nítrico (NO), un potente vasodilatador, ha sido el más firme candidato. Su papel es un hecho ampliamente aceptado, sin embargo no es el único responsable de este fenómeno de origen multifactorial. Nuestro grupo ha sido el primero en plantear una participación del sistema nervioso simpático en la fisiopatología de la vasodilatación mesentérica. En un primer estudio mediante análisis de microarrays de DNA (Coll, et al. J Hepatol 2008), hemos demostrado que en ratas con hipertensión portal por PVL se observa un incremento inicial (1 hora post-PVL) en la producción de mRNAs de genes relacionados con neurotransmisión (50 genes), especialmente adrenérgica, en arteria mesentérica superior (AMS), seguido de una intensa inhibición a los 14 días post-PVL. Esta inhibición en la producción de mRNAs se acompaña de una reducción, tanto en la expresión de tirosina hidroxilasa (Th) y noradrenalina por inmunohistoquimia en los paquetes nerviosos peri-AMS, como en la detección de Th, dopamina β-hidroxilasa (Dbh) y proteína asociada al sinaptosoma (Snap-25) por Western blot, tanto en muestras de AMS, como en muestras yeyuno. Todas estas proteínas están relacionadas con neurotransmisión y síntesis de catecolaminas. Los resultados a los 14 días post-PVL fueron también reproducibles en el modelo de cirrosis hepática experimental con tetracloruro de carbono, demostrando la validez de los experimentos en las ratas con PVL.
Figura 1. Modelo experimental en rata.
Figura 2. Atrofia de la inervación simpática en AMS.
En un segundo estudio (Coll, et al., J Hepatol Liver Int, 2009), hemos observado por una parte, que esta inhibición en la producción de proteínas relacionadas con el sistema adrenérgico (Th, Dbh, Snap-25 y dopa-decarboxilasa), también ocurre en las arterias mesentéricas de resistencia de ratas con hipertensión portal. Además, hemos sido capaces de demostrar por hibridación in situ de mRNA de Th, que la síntesis de estos productos se lleva a cabo en el ganglio mesentérico simpático y en la parte proximal de los paquetes axonales peri-AMS. Finalmente, hemos comprobado mediante inmunohistoquimia de Th que existe una regresión/atrofia muy importante de la inervación simpática peri-AMS en las ratas con hipertensión portal (tanto en el modelo PVL como en el modelo por ligadura del conducto biliar) comparado a ratas sham (control), demostrada por una disminución del área total de paquetes nerviosos, área que expresa Th y número de paquetes axonales (Figura 2.). Esta atrofia simpática se correlacionaba de forma muy significativa con los datos hemodinámicos, especialmente con el flujo sanguíneo mesentérico y con las resistencias en la SMA.
Estamos por lo tanto convencidos, de que esta alteración tan marcada de la inervación simpática en la AMS es un factor contributivo importante a la vasodilatación esplácnica asociada a la hipertensión portal. Este hallazgo contradice en parte, el concepto tradicional sobre el sistema adrenérgico en la cirrosis hepática, que siempre se ha considerado activado o hiperestimulado en esta patología. Sin embargo, nunca se ha demostrado que esta activación se presente en los vasos mesentéricos y nuestra hipótesis, es que nos hallamos en una inhibición adrenérgica local (mesentérica), dentro de un contexto de activación adrenérgica más global (sobre todo en riñón, músculo y otros órganos). Estos hallazgos nos han generado una serie de interrogantes sobre por una parte, el papel real de esta alteración simpática en la fisiopatología de la hipertensión portal, y por otra, sobre los mecanismos de génesis y mantenimiento del trastorno, así como las posibilidades terapéuticas sobre el mismo, y en consecuencia sobre las complicaciones de la cirrosis hepática.
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