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La carga genética ha sido el foco de atención de la investigación sobre los trastornos paroxísticos que están asociados a canalopatías neuronales, como la migraña, la epilepsia, algunas ataxias episódicas y distonías o coreas agudas, ya que estos pacientes suelen debutar en los primeros años de vida, cuando la exposición a factores ambientales aún es corta.
En los últimos años se han descrito algunos genes implicados en el desarrollo de estas enfermedades, pero también se ha podido comprobar que muchas de ellas no responden a un perfil monogénico, lo que ha orientado el punto de mira de los investigadores al campo de la epigenética. El grupo de enfermedades neurometabólicas del Instituto de Investigación del Hospital del Valle de Hebrón, de Barcelona, tiene como uno de sus objetivos principales desarrollar mejores métodos de diagnóstico genético precoz para evitar un gran número de pruebas en niños cuya clínica intermitente angustia mucho a sus familias y a no pocos facultativos, en palabras de Alfons Macaya, que coordina este grupo de investigación.
"Pensamos -dice- que muchas de estas formas son enfermedades monogénicas, aunque es cierto que hay bastantes paradigmas de enfermedades donde observamos que las mismas mutaciones de un mismo gen no provocan el mismo fenotipo y es posible que haya otros factores ambientales o de genes reguladores que modulan ese fenotipo, y eso es lo que hemos apreciado en algunos de nuestros pacientes".
Una de las actividades de este grupo es el estudio de familias multigeneracionales con muchos afectados en diferentes generaciones; "en ellas estamos haciendo técnicas de análisis de ligamiento a escala genómica". Un estudio de este grupo que se publica en el último número de la revista Neurogenetics ha identificado un nuevo locus, el 14Q32 en el brazo largo del cromosoma 14, en una familia con migraña hemipléjica familiar. Uno de sus próximos pasos será buscar el gen causal en esta familia: "Ya hemos analizado muchos de los genes que están ahí dentro, pero de momento no hemos encontrado mutaciones en ninguno de ellos".
Genes ya descritos
Además, estos científicos ya han descrito genes causantes de algunas de estas enfermedades. "En nuestras cohortes de pacientes pediátricos hemos podido encontrar nuevos fenotipos: genes que ya eran conocidos y que se sabe que producen alguna canalopatía o enfermedad paroxística, pero que los hemos asociado con manifestaciones clínicas que no estaban descritas".
Por ejemplo, en un estudio publicado en la revista Cephalalgia han asociado una mutación en el gen que codifica una subunidad de canal de calcio neuronal con la aparición de crisis de tortícolis paroxísitica del lactante. También han encontrado una nueva mutación en el transportador de glucosa que da un fenotipo de distonía paroxísitica. Otro de los campos de interés de este grupo de investigación es el papel de los genes relacionados con la serotonina en la susceptibilidad a la migraña. Han publicado diversos trabajos en colaboración con el grupo de Bru Cormand, del Departamento de Genética, de la Universidad de Barcelona (UB).
Proyectos futuros
Actualmente están en marcha diversos proyectos que estudian los genes de los canales ya descritos, como el del sodio, calcio o los transportadores, y que pretenden descubrir su implicación en nuevas patologías. Esto es importante ya que hay diversos grupos de investigación que están desarrollando fármacos que pueden ser agonistas o antagonistas de algunos de estos canales iónicos, lo que podría dar pie al desarrollo de nuevas herramientas terapéuticas.
El grupo que lidera Macaya tiene proyectado un importante trabajo sobre epigenética y canales iónicos en un modelo animal de depresión de la propagación cortical, "en el que pretendemos identificar modificaciones epigenéticas que puedan incidir sobre el umbral de susceptibilidad a desarrollar ataques de migraña", según ha precisado. Además, el Instituto de Investigación del Valle de Hebrón es el primer centro hospitalario en España que ha incorporado un ultrasecuenciador que permitirá optimizar el diagnóstico de los trastornos del neurodesarrollo de base genética y, en particular, de las canalopatías neuronales.
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